Lucy, une diclonius (génération spontanée de mutants annonçant un événement), est gardée dans un laboratoire de haute sécurité dans lequel des expériences sont réalisées sur ces êtres surhumains. Suite à un accident, elle parvient à s'échapper en tuant sauvagement toute personne entravant son chemin, grâce à ses "main" (ce sont des "mains" extrêmement tranchantes, personne ne les voient). Une fois à l'extérieur du bâtiment, un garde sniper réussit à la toucher en pleine tête et la fait tomber dans la mer.

Tohru Honda est une adolescente qui vient de perdre sa mère décédée dans un accident de voiture. Prise en charge par son grand-père mais les travaux de sa maison ne sont pas terminés et elle a décidé de vive dans la nature mais elle ne sait pas que le terrain où elle vit appartient à la famille Soma.

À première vue, Suzumiya Haruhi est une lycéenne comme les autres, jolie et intelligente. Mais lorsqu'elle va déclarer devant toute sa classe, de façon très sérieuse, que seuls les aliens, les voyageurs temporels ou les espers l'intéressent et qu'elle n'a rien à faire avec les humains, tout va basculer.

Kilari est une collégienne de 14 ans qui ne pense qu’à manger. Contrairement à ses amies, elle n’est pas du tout intéressée par les garçons, jusqu’au jour où elle croise par hasard Seiji, le chanteur très populaire du groupe ‘SHIPS’.

Tsukuné Aono, élève moyen, rate tous ses examens au concours d'entrée de son lycée le plus proche. Sa dernière possibilité est le lycée Yokkai. Il arrive donc complètement perdu dans un lycée où tous les élèves sont des monstres sous leurs formes humaines. Tsukuné se lie très vite d'amitié avec la belle vampire Moka Akashiya qui profite souvent de lui pour lui voler un peu de sang.

Un jeune lycéen, Yuuji Sakai, voit le monde se figer autour de lui alors qu'il rentrait tranquillement de l'école. Apparaissent alors 2 monstres dévorant les gens, comme suspendus dans le temps, autour de Yuuji. Alors que le monstre s'intéresse à cet humain qui peut encore se déplacer, une jeune fille à l'aura de feu, une Flame haze, apparaît et tranche la Rinne, ainsi que Yuuji.

Tous les élèves de l'école Seiyo trouvent Amu supra cool, arrogante, mais stylée. Mais personne ne connaît la vraie Amu : une fille normale, juste un peu timide, qui espère avoir un jour le courage de s'accepter comme elle est.

L'histoire débute au village de Pasroe, au moment du festival de la moisson. Contrairement au reste du pays, les habitants sont païens et croient en une divinité-loup : Holo. La légende raconte qu'un pacte entre les hommes et les loups a été conclu afin d'assurer le bon fauchage du blé quand celui-ci a atteint la maturité escomptée.